Nat Commun：北京大学邢栋等团队合作研究开发单个哺乳动物精子的三维基因组结构
来源：iNature 2025-05-04 09:46
研究者开发了一种改进的scHi-C方案，该方案大大增加了单个精子产生的接触数量。
染色体的三维（3D）组织对于将大型哺乳动物基因组包装到受限细胞核中并确保体细胞中适当的核功能至关重要。然而，使用传统的成像或测序方法研究更浓缩的精子基因组的包装具有挑战性。
2025年4月23日，北京大学邢栋、山东大学妇儿与生殖健康研究所赵世刚共同通讯在Nature Communications 上在线发表题为“Three-dimensional genome structures of single mammalian sperm”的研究论文。在这项研究中开发了一种增强的染色体构象捕获测定法，并解析了单个哺乳动物精子的3D全基因组结构。重建的基因组结构准确地描绘了人类和小鼠精子的物种特异性核形态。
研究发现精子基因组分为染色体区域和A/B区室，类似于体细胞。然而，人类和小鼠精子染色体均不包含拓扑结合结构域或染色质环。这些结果表明，哺乳动物精子的精细染色体组织与体细胞的染色体组织有着根本的不同。这项工作中建立的发现和方法将对未来精子相关不孕症的研究具有价值。
哺乳动物精子在细胞核中表现出独特的基因组包装模型。在精子发生过程中，圆形精子细胞通过丢失大部分细胞质和形成具有物种特异性形状的高度致密的核头而发生实质性的形态变化。为了适应这个高度压缩的细胞核体积，精子基因组的压缩比比体细胞基因组高约6倍。这种压缩是通过用称为鱼精蛋白的精子特异性蛋白质替换经典DNA包装蛋白来实现的，这被认为可以进一步将染色体组织成更高阶的空间结构。尽管这种染色质浓缩被认为对精子功能至关重要，但对精子核组织的了解仍然有限。
少数使用高通量染色质构象捕获分析的研究表明，精子染色体可以被划分为更高级别的结构，类似于在体细胞中观察到的结构。然而，最近的研究表明，这些结果可能会受到大量样品采集过程中引入的体细胞游离DNA污染的影响。通过使用单细胞Hi-C（scHi-C）技术分析单个精子，这个问题可能得到解决，该技术在过去几年中已成为研究细胞类型特异性染色质组织的有效工具。scHi-C的另一个优势是直接重建全基因组结构，这允许在3D核空间中可视化和分析染色体构象，揭示隐藏在批量测量中的特征，例如染色体大小、径向定位和染色质混合。然而，从单个精子细胞获得足够的DNA接触以成功进行3D基因组重建具有挑战性，部分原因是高度浓缩的精子染色质难以被Hi-C反应酶接近。此外，这种方法是否可以应用于重建形态上独特的精子核仍有待探索。
在这里，研究者开发了一种改进的scHi-C方案，该方案大大增加了单个精子产生的接触数量。利用这种方法，研究分析了来自小鼠和人类样本的数千个精子细胞。大量的DNA接触能够重建单精子3D全基因组结构，忠实地反映了小鼠和人类精子的典型形态。因此，单精子数据准确地描绘了真实精子核的3D基因组结构，与体细胞相比，它表现出独特的高阶染色质组织。
图1单个小鼠和人类精子的3D基因组结构。（摘自Nature Communications）
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41467-025-59055-z
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